ENANTYUM*10BS SOLUZ 25MG 10ML

AVVERTENZE
Usare con precauzione in pazienti con anamnesi di condizioni allergiche. Deve essere evitato l'uso concomitante di dexketoprofene con altriFANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo usando la piu' bassa dose efficace per il tempo strettamente necessario a controllare isintomi (vedere paragrafo 4.2 e i rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportati di seguito). Sicurezza gastrointestinale: sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale potenzialmente fatalisono stati riferiti con tutti i FANS, in qualsiasi momento durante iltrattamento, con o senza sintomi premonitori o precedente anamnesi diseri eventi gastrointestinali. Quando nei pazienti cui viene somministrato dexketoprofene si verifica sanguinamento o un'ulcerazione gastrointestinale, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale aumenta con l'aumento del dosaggio dei FANS nei pazienti con ulcera pregressa, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3) e negli anziani. Uso negli anziani: gli anziani presentano una maggiore frequenza di reazioni avverse ai FANS, specialmente sanguinamento e perforazione gastrointestinale che possono essere fatali(vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono iniziare il trattamentocon la dose minima disponibile. Come per tutti i FANS, prima di iniziare il trattamento con dexketoprofene, occorre indagare su pregresse esofagiti, gastriti e/o ulcere peptiche e assicurarsi della loro totaleguarigione. I pazienti con sintomi gastrointestinali o anamnesi di malattia gastrointestinale devono essere attentamente sorvegliati per lacomparsa di disturbi digestivi, specialmente sanguinamento gastrointestinale. I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiche' tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). L'uso concomitante di agenti protettivi (per esempio misoprostolo o inibitori della pompa protonica) deve essere considerato perquesti pazienti e per i pazienti che ricevono una bassa dose concomitante di aspirina o di altri farmaci che possono aumentare il rischio gastrointestinale (vedere sotto e paragrafo 4.5). I pazienti con una anamnesi di tossicita' gastrointestinale, soprattutto se anziani, devonoriferire qualsiasi sintomo addominale inusuale (soprattutto sanguinamento gastrointestinale), in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Si raccomanda cautela nei pazienti cui vengono somministrati contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcera o sanguinamento, come corticosteroidi orali, anticoagulanti quali warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina e agenti -antiaggreganti come l'aspirina (vedere paragrafo 4.5). Sicurezza renale: utilizzare con cautela nei pazienti con compromessa funzionalita' renale.In questi pazienti l'uso di FANS puo' causare deterioramento della funzionalita' renale, ritenzione di liquidi ed edema. Occorre cautela, per un aumento del rischio di nefrotossicita', anche nei pazienti in terapia diuretica o che rischiano di sviluppare ipovolemia. Durante il trattamento occorre garantire un'adeguata assunzione di liquidi per prevenire la disidratazione e il rischio di tossicita' renale. Come tuttii FANS, il prodotto puo' causare un aumento dell'azotemia e della creatininemia. Come per altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, si possono verificare effetti indesiderati a carico del rene che possono portare a nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica ed insufficienza renale acuta. I pazienti anziani sono i piu' esposti al rischio di insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2). Sicurezza epatica: occorre cautela nei pazienticon compromissione della funzionalita' epatica. Come gli altri FANS,puo' causare piccoli incrementi transitori di alcuni parametri della funzionalita' epatica, e anche significativi aumenti di GOT e GPT. Nelcaso di un rilevante incremento di tali parametri, la terapia deve essere interrotta. I pazienti anziani sono i piu' esposti a rischio di insufficienza della funzionalita' epatica (vedere paragrafo 4.2). Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare: per i pazienti con una anamnesi di ipertensione e/o di insufficienza cardiaca da lieve a moderata e'necessario un appropriato monitoraggio. Occorre prestare particolarecautela nei pazienti cardiopatici, specialmente se con anamnesi di insufficienza cardiaca poiche' vi e' aumento del rischio di scompenso cardiaco, dato che sono stati riportati ritenzione di liquidi ed edema inassociazione all'uso di FANS. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (soprattutto a dosaggi elevati e terapie protratte) puo' essere associato ad un lieve aumento del rischiodi eventi trombotici arteriosi (per esempio infarto del miocardio o ictus). Non esistono dati sufficienti per escludere tale rischio per ildexketoprofene. Pertanto i pazienti con ipertensione non controllata,insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata,arteriopatia periferica e/o patologie cerebrovascolari devono essere trattati con dexketoprofene solo dopo un'accurata valutazione. Analogaattenzione deve essere prestata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per patologie cardiovascolari (per esempio ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Tutti i FANS non selettivi sono in grado di inibire l'aggregazione piastrinica e di prolungare il tempo di sanguinamento tramite inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'uso del dexketoprofene non e'quindi raccomandato nei pazienti che ricevono un'altra terapia che interferisce con l'emostasi, come warfarin o altri cumarinici o eparine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti anziani hanno maggiori probabilita'di insorgenza di alterazioni della funzione cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee: gravi reazioni cutanee (alcune delle quali fatali), comprese dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi tossica epidermica, sono state riportate, molto raramente, in associazione con l'uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Derivati dell'acido propionico.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede precauzioni particolari per la conservazione.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Pazienti con ipersensibilita' accertata verso il principio attivo, o verso qualsiasi altro FANS, o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; pazienti che hanno sviluppato asma, broncospasmo, rinite acuta, polipi nasali, orticaria o angioedema dopo esposizione a sostanze dal meccanismo di azione simile (per es. Acido acetilsalicilico, o altri FANS) pazienti con reazioni fotoallergiche o fototossiche note durante il trattamento con ketoprofene o fibrati; pazienti con anamnesi di sanguinamento o perforazione gastrointestinale correlata a unaprecedente terapia con FANS; pazienti con ulcera peptica attiva/emorragia gastrointestinale in atto o un qualsiasi precedente anamnestico di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale; pazienti con dispepsia cronica; pazienti che hanno altri sanguinamenti in atto o disturbi della coagulazione; pazienti con morbo di Crohn o coliteulcerosa; pazienti con insufficienza cardiaca grave; pazienti con insufficienza renale da moderata a severa (clearance della creatinina <59ml/min); pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh 10-15); pazienti con diatesi emorragica e altri disturbi della coagulazione; pazienti con disidratazione grave (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi); durante il terzo trimestredi gravidanza e l'allattamento (vedere paragrafo 4.6).
DENOMINAZIONE
ENANTYUM 25 MG SOLUZIONE ORALE IN BUSTINA
ECCIPIENTI
Ammonio glicirrizinato; neoesperidina-diidrocalcone; metil paraidrossibenzoato (E 218); saccarina di sodio; saccarosio; macrogol 400; aromadi limone; povidone K-90; disodio fosfato anidro; sodio diidrogeno fosfato diidrato; acqua purificata.
EFFETTI INDESIDERATI
Gli eventi avversi riportati come possibilmente collegati al dexketoprofene negli studi clinici (formulazione in compresse), cosi' come le reazioni avverse riferite dopo la commercializzazione di Enantyum soluzione orale in bustina sono incluse nella tabella sottostante, raggruppati per apparato ed elencati in ordine di frequenza: Dato che i livelli plasmatici C max di dexketoprofene per la formulazioni in soluzioneorale sono superiori a quelli riportati per la formulazione in compresse, non e' possibile escludere un potenziale aumento del rischio di eventi avversi (gastrointestinali). Patologie del sistema emolinfatico.Molto raro: neutropenia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: edema della laringe; molto raro: reazioni anafilattiche, incluso shock anafilattico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia, ansia.Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea, capogiri sonnolenza; raro: parestesia, sincope. Patologie dell'occhio. Molto raro: offuscamento della vista. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini; molto raro: tinnito. Patologie cardiache. Non comune:palpitazioni; molto raro: tachicardia. Patologie vascolari. Non comune: rossore; raro: ipertensione; molto raro: ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: bradipnea; molto raro: broncospasmo, dispnea. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea e/o vomito, dolori addominali, diarrea, dispepsia; non comune: gastrite, stipsi, secchezza delle fauci, flatulenza; raro: ulcera peptica, emorragiao perforazione da ulcera peptica (vedi paragrafo 4.4); molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Raro: danno epatocellulare. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea; raro: orticaria, acne, sudorazione aumentata; molto raro: sindrome di Stevens Johnson, neccrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell),angioedema, edema facciale, reazione di fotosensibilita', prurito. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Raro:dolore dorsale. Patologie renali ed urinarie. Raro: insufficienza renale acuta, poliuria; molto raro: nefrite o sindrome nefrosica. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disturbo mestruale, patologia della prostata. Patologie sistemiche e disturbi nella sede di somministrazione. Non comune: affaticamento, dolore, astenia, brividi, senso di malessere; raro: edema periferico. Esami diagnositici.raro: anomalie nei test di funzionalita' epatica. Gli effetti indesiderati piu' comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, talvolta fatali soprattutto negli anziani (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze e precauzioni per l'uso). A seguito della somministrazione sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, flatulenza, stipsi, dispepsia, dolori addominali, melena, ematemesi, stomatite ulcerativa, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4). Con minore frequenza e stata rilevata gastrite. In associazione alla terapia con FANS sono stati riportati edema, ipertensione e insufficienzacardiaca. Come con altri FANS possono manifestarsi i seguenti effettiindesiderati: meningite asettica, che puo' verificarsi maggiormente in pazienti con lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo; reazioni ematologiche (porpora, anemia aplastica ed emolitica, e piu' raramente agranulocitosi e ipoplasia midollare). Reazioni bollose compresa sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermicatossica (molto rari). I risultati delle sperimentazioni cliniche e i dati epidemiologici suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (soprattuttoa dosi elevate e per lunghi periodi) puo' essere associato ad un lieveaumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: e' importante segnalare le sospette reazioniavverse dopo l'autorizzazione del farmaco. Consente il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Ai professionisti sanitari viene chiesto di segnalare qualsiasi sospetta reazione avversaattraverso il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Dexketoprofene e' controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza: l'inibizione della sintesi delle prostaglandine puo' avere effetti negativisulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione o del feto. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di abortospontaneo e di malformazione cardiaca e gastroschisi dopo l'uso di uninibitore della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell'1% fino a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita pre- e post-impianto e della mortalita' embrione-fetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, incluse quelle cardiovascolari, e' stato riportato in animalia cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo organogenetico (vedere paragrafo 5.3). Durante il primo e secondo trimestre di gravidanza il dexketoprofene non deve essere somministrato se non quando strettamente necessario. Se dexketoprofene e' usato da una donna in attesa di concepimento oppure durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, la dose e la durata del trattamento devono essere mantenute le piu' basse possibili. Duranteil terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: tossicita' cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); disfunzione renale, che puo' progredire in insufficienza renale con oligoidramnios; la madre e il neonato, a fine gravidanza, a: possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antiaggregante che puo' verificarsi anche a dosaggi molto bassi; inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Allattamento: non e' noto se il dexketoprofene venga escreto nellatte materno. Il suo uso e' controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilita': come con altri FANS, l'uso di dexketoprofene puo' danneggiare la fertilita' femminile e non se ne raccomanda la somministrazione alle donne che desiderano avere una gravidanza.Nel caso di donne con difficolta' di concepimento o che stanno svolgendo esami per infertilita', valutare l'interruzione della somministrazione di dexketoprofene.
INDICAZIONI
Trattamento sintomatico di breve durata delle affezioni dolorose acuted'intensita' da lieve a moderata, quali dolore muscolo-scheletrico acuto, dismenorrea e dolore dentale. Questo medicinale e' indicato in pazienti adulti.
INTERAZIONI
Le seguenti interazioni sono caratteristiche dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) in generale. Associazioni non raccomandate.Altri FANS (inclusi inibitori selettivi della ciclo ossigenasi-2) e dosi elevate di salicilati (>=3 g/die): la somministrazione contemporanea di piu' FANS puo' aumentare il rischio di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale a causa di un effetto sinergico. Anticoagulanti: iFANS possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin (vedere paragrafo 4.4), a causa dell'elevato legame proteico plasmatico del dexketoprofene, dell'inibizione della funzione piastrinicae del danno alla mucosa gastro-duodenale. Se non e possibile evitarel'associazione, sono necessari una rigorosa osservazione clinica e ilmonitoraggio dei parametri di laboratorio. Eparine: rischio accresciuto di emorragia (dovuto all'inibizione della funzione piastrinica e aldanno alla mucosa gastrointestinale). Se non e' possibile evitare l'associazione, sono necessari una rigorosa osservazione clinica e il monitoraggio dei parametri di laboratorio. Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Litio (descritto con molti FANS): i FANS aumentano i livelliematici del litio con il rischio di raggiungere valori tossici (escrezione renale del litio diminuita). Pertanto, questo parametro richiedeun attento monitoraggio all'inizio, durante l'aggiustamento e alla fine del trattamento con dexketoprofene. Metotressato se usato a dosi elevate (>= 15 mg/settimana): aumentata tossicita' ematologica del metotressato a causa di una diminuzione della sua clearance renale, in generale con i FANS. Idantoine e sulfonamidi: gli effetti tossici di questesostanze possono essere potenziati. Associazioni che richiedono cautela. Diuretici, ACE-inibitori, antibiotici aminoglicosidi e antagonistidel recettore dell'angiotensina II: il dexketoprofene puo' ridurre l'effetto dei diuretici e dei farmaci antipertensivi. In alcuni pazienticon funzionalita' renale compromessa (per esempio, pazienti disidratati o pazienti anziani con funzionalita' renale compromessa), la somministrazione concomitante di agenti che inibiscono la cicloossigenasi edi ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o diantibiotici aminoglicosidi puo' causare un ulteriore deterioramento della funzionalita' renale, solitamente reversibile. In caso di prescrizione concomitante di dexketoprofene e di un diuretico, e' essenziale garantire adeguata idratazione del paziente e controllare la funzionalita' renale sia all'inizio del trattamento che periodicamente in seguito. La somministrazione concomitante di Enantyum e di diuretici risparmiatori di potassio puo' causare ipercalemia. Occorre monitorare le concentrazioni di potassio ematico (vedere paragrafo 4.4). Metotressato se usato a basse dosi (< 15 mg/settimana): aumentata tossicita' ematologica del metotressato a causa di una diminuzione della sua clearance renale causata generalmente dai farmaci antinfiammatori. Controllare ogni settimana l'emocromo durante le prime settimane di terapia combinata. Aumentare la sorveglianza nei pazienti anziani e in presenza di insufficienza renale anche se lieve. Pentoxifillina: aumentato rischio diemorragia. Monitorare attentamente e controllare con maggiore frequenza il tempo di sanguinamento. Zidovudina: aumentato rischio di tossicita' a carico della linea eritrocitaria per azione sui reticolociti, con possibile insorgenza di anemia grave una settimana dopo l'inizio deltrattamento con i FANS. Sulfaniluree: i FANS possono aumentare l'effetto ipoglicemico delle sulfaniluree per saturazione dei siti di legamedelle proteine plasmatiche. Associazioni da valutare con attenzione.Beta-bloccanti: il trattamento con i FANS puo' diminuire il loro effetto antipertensivo a causa dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. Ciclosporina e tacrolimus: i FANS possono potenziarne la nefrotossicita' a causa degli effetti mediati dalle prostaglandine renali.Durante la terapia in combinazione controllare la funzionalita' renale. Trombolitici: aumentato rischio di emorragia. Agenti anti-piastrinici e SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina): aumentato rischio di ulcera o sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Probenecid: puo' aumentare le concentrazioni plasmatichedel dexketoprofene; questa interazione puo' essere dovuta ad un meccanismo inibitorio a livello della secrezione del tubulo renale e dellaglucuronoconiugazione e richiede un aggiustamento della dose di dexketoprofene. Glicosidi cardioattivi: i FANS possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei glicosidicardioattivi. Mifepristone: esiste ilrischio teorico che gli inibitori della prostaglandina-sintetasi possano alterare l'efficacia del mifepristone. Evidenze limitate fanno ritenere che la somministrazione concomitante di FANS nello stesso giornodella somministrazione di prostaglandine non influenzi negativamente gli effetti del mifepristone o delle prostaglandine sulla maturazione cervicale o sulla contrattilita' uterina e non riduca l'efficacia clinica dell'interruzione medica di gravidanza. Chinolonici: studi sull'animale indicano che alte dosi di antibiotici chinolonici in combinazionecon i FANS possono aumentare il rischio di convulsioni. Tenofovir: l'uso concomitante con FANS puo' aumentare l'azotemia ed i livelli plasmatici di creatinina, di conseguenza va monitorata la funzione renale per tenere sotto controllo una potenziale influenza sinergica sulla funzione renale. - Deferasirox: l'uso concomitante con FANS puo' aumentare il rischio di tossicita' gastrointestinale. Quando si somministra deferasirox con queste sostanze e' necessario effettuare un attento monitoraggio clinico. Pemetrexed: l'uso concomitante con FANS puo' ridurrel'eliminazione del pemetrexed, pertanto occorre cautela nel somministrare dosi piu' alte di FANS; nei pazienti con insufficienza renale dalieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), la somministrazione concomitante di pemetrexed con FANS deve essere evitata per 2 giorni prima e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.
POSOLOGIA
Posologia. La dose efficace piu' bassa deve essere usata per la duratapiu' breve necessaria per alleviare i sintomi (vedere paragrafo 4.4).Adulti: in base alla natura e all'intensita' del dolore, la dose raccomandata e' generalmente di 25 mg ogni 8 ore. La dose giornaliera totale non deve superare i 75 mg. Questo medicinale e' indicato solo per itrattamenti di breve durata e la somministrazione va limitata al soloperiodo sintomatico. Anziani: nei pazienti anziani si raccomanda di iniziare la terapia con la dose terapeutica piu' bassa (50 mg dose giornaliera totale). Il dosaggio puo' essere aumentato in modo da raggiungere quello raccomandato per l'adulto solo dopo che sara' stata accertata una buona tollerabilita'. A causa del profilo di rischio (vedere paragrafo 4.4), gli anziani devono essere controllati con particolare attenzione. Insufficienza epatica: i pazienti con disfunzione epatica dalieve a moderata devono iniziare la terapia a dosi ridotte (50 mg ladose giornaliera totale) sotto stretto controllo medico. Dexketoprofene non deve essere usato in pazienti con disfunzione epatica grave. Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60 - 89 ml/min) il dosaggio iniziale deve essereridotto a 50 mg di dose giornaliera totale (vedere paragrafo 4.4). Dexketoprofenenon deve essere usato in pazienti con disfunzione renale damoderata a grave (clearance della creatinina <=59 ml / min) (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: Dexketoprofene non e' stato studiato nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, la sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite e il prodotto non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Modo disomministrazione: uso orale. La soluzione orale deve essere presa direttamente dalla bustina o dopo aver mescolato l'intero contenuto in unbicchier d'acqua. Una volta aperta la bustina, deve essere consumato l'intero contenuto. La concomitante somministrazione di cibo ritarda lavelocita' di assorbimento del farmaco (vedere le "Proprieta' farmacocinetiche"), per cui in caso di dolore acuto si raccomanda di somministrare il farmaco almeno 15 minuti prima dei pasti.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni bustina di soluzione orale contiene: dexketoprofene 25 mg come dexketoprofene trometamolo. Eccipienti con effetti noti: 2 g di saccarosio e 20 mg di metil paraidrossibenzoato (E 218). Per l'elenco completodegli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.